Isaac Clarke es un ingeniero común y corriente en una misión para reparar una enorme nave de la clase Planet Cracker, el USG Ishimura, pero descubre que ha ocurrido algo espantoso. Asesinaron a la tripulación de la nave y la amada pareja de Isaac, Nicole, se encuentra perdida en algún lugar abordo.
Ahora solo y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac se lanza a la carrera por descubrir el horrible misterio de lo que sucedió a bordo del Ishimura con la esperanza de encontrar a Nicole. Atrapado con criaturas hostiles llamadas Necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por la supervivencia, no solo contra los crecientes terrores de la nave, sino contra su propia cordura desmoronada.